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临床秘笈| 抗苗勒管激素(AMH)与卵巢反应性

目前公认的能预测卵巢反应性的两个指标为窦状卵泡计数(AFC)和抗苗勒管激素(AMH)【1】,二者均明显优于年龄、基础FSH和基础E2等间接的卵巢储备评估指标。

AFC作为传统的卵巢储备评估指标,是各生殖中心普遍开展的基础测量项目,但AFC的测量受检查者水平和B超仪器分辨率的影响较大,测量误差相对较大;为避免优势卵泡的存在影响观察,常需在卵泡早期进行测定【1】。相比之下,AMH由窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞稳定分泌,测量受月经周期影响小,也不会因优势卵泡或卵巢肿瘤的遮挡而影响测量【1】;并且AMH与促排卵周期的获卵数的相关系数也较AFC高【2】。因此,AMH的测定可很好地弥补AFC的不足,两者配合更有利于临床上简便、准确地预测患者的卵巢反应性。


AMH对卵巢高反应的预测价值


2007年Nelson等在英国就AMH对卵巢反应性的预测价值进行了目前最大规模的前瞻性试验(340名不孕症女性参与了这项研究),以获卵数>20个界定卵巢高反应,结果显示AMH的预测界值是25 pmol/L(3.50 ng/ml),敏感性是60%【3】。有少量文献报道高反应预测的AMH切割值分别是27.85 pmol/L(3.90 ng/ml)、25.13 pmol/L(3.52 ng/ml)、23.99 pmol/L(3.36 ng/ml) 及28.92 pmol/l(4.05 ng/ml)。【4-7】。


AMH对卵巢低反应的预测价值


目前使用AMH预测卵巢低反应的2个大样本前瞻性试验是由Nelson等【3】和A1-Azemi等【8】分别在英国妇女中进行的,这两个试验分别以获卵数≤2个和≤4个界定卵巢低反应,得到AMH预测卵巢低反应的界值是5 pmol/L(0.7 ng/ml)和9.71 pmol/L(1.28 ng/ml)。参照目前国际公认的卵巢低反应诊断标准【(1)高龄(>40岁)或其他高危因素(卵巢和盆腔手术、染色体异常等);(2)POR病史(获卵数≤3个);(3)卵巢储备功能检测异常:窦卵泡数<5~7个或抗苗勒管激素(antimullerian hormone,AMH)<0.5~1.1ng/mL。】,以获卵数≤3个界定卵巢低反应,谭嘉琦【2】的AMH的预测界值为8.5 pmol/L(1.19 ng/mL),介于前两个试验的结果之间。


从上面看出,AMH有一定的预测意义,但是预测数值有一定的差异,为什么导致这种差异?


既往认为抗苗勒管激素(anti-Mtillerian hormone,AMH)水平在月经周期中处于稳定状态,可随时检测,广泛用于评估卵巢储备、预测辅助生育技术(assisted reproductive technology,ART)周期中卵巢反应性等。然而,近期的研究结果发现AMH水平受到多种因素的影响【9】。



一、检查试剂不一样



AMH的测定主要采用基于免疫分析法的酶联免疫吸附法(ELISA)进行检测,目前AMH有多种测量试剂盒【8】,采用的试剂盒不同,检查结果存在一定的差异。注:AMH单位换算标准,根据AMH的分子量140kDa进行单位的转换,1 ng/ml=7.14 pmol/L。



二、影响AMH检查结果的因素


1、月经周期的波动

有研究对259例具有规律月经周期的妇女进行1~2个周期的随访,结果证实AMH水平在月经周期中确实有显著地波动,总体的变化趋势是卵泡中期达到高峰,排卵时最低,黄体晚期AMH水平逐渐回升,但此波动并未达统计学差异【9】,故测定时机可随意选择。但有研究也表明可能此波动导致由卵巢高反应转变至卵巢低反应,而实际上,这仅仅是因为在周期中不同时期进行测量而引起的差异。现在大多数临床专家的观点还是认为月经任何时间均可检查AMH。


2、垂体降调节及促排卵

AMH水平会随着小卵泡数目增多分泌活跃而上升,在卵泡对外源性促性腺激素(gonadotropin,Gn)的作用下逐渐增大后AMH水平逐渐下降,取卵日降至最低,此后逐渐回升。


3、胰岛素增敏剂

AMH水平在使用二甲双胍治疗后的PCOS患者或者不孕患者中有下降趋势,而幅度大小与代谢异常的类型和肥胖与否、药物剂量和使用时间长短有关。


4、激素类避孕药

2014年有研究对比了各种给药途径(包括口服、经皮肤、经阴道应用)的组合避孕药对AMH的影响作用,用药5周,AMH血清水平下降不明显,继续用药达到9周后,AMH血清水平下降具有统计学意义。短期内AMH下降幅度达到统计学意义并不意味着用药期间卵巢储备功能急剧下降,而更可能是药物产生的影响。


5、特殊疾病状态

如:特发性低促性腺激素性性腺功能低下症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism,IHH)的患者检测AMH无临床意义。

AMH的局限性在于它仅仅能够反映已对FSH有应答的生长中的卵泡池的大小,而不能反映和代表潜在的始基卵泡池中的储备,在外源性应用Gn后,潜在的可应答卵泡是可以生长并成熟的,故IHH患者的卵巢储备应先使用Gn作预处理之后再使用AMH做评估。


6、其他因素卵巢损伤

如卵巢手术、化疗等均会使得卵巢功能受损,如治疗PCOS而行的腹腔镜卵巢打孔手术时可对卵巢局部分泌AMH的颗粒细胞造成损伤,使得分泌AMH 的颗粒细胞数目减少,导致AMH水平在手术后及时下降。


综上所述,我们临床医生应该做到如下三点:


第一点是对于任何辅助检查结果都要给予一定的怀疑,特别是辅助检查结果与临床不相符合时。请大家记住:辅助检查永远是辅助临床判断病情,仅仅供临床参考,其中包括所谓的“金标准”的病理诊断。


第二点,同第一点的道理,任何发表的文章的数值我们拿过来时只能作为参考,需要自己医院的结果对照并累积自己医院的结果和数据,不能盲目相信别人的检测结果而不顾自己医院的实际情况。


第三点:网络问诊十分不可靠,很多患者拿着一个辅助检查结果,然后自己说出自己的病情或者拿着某位医生的书写的病例就问诊网络上的医生,我是绝对反对的,虽然我们现在所谓的医学很发达,各种检查可以很方便的得到,但是患者不是机器,患者的身体也不是由机器的零件简单拼凑而成。临床医生除了要临近住院患者床边查看住院部患者之外,还要在门诊的时候就通过望、闻、问,如果能切脉更好,不能切脉至少也要触诊、叩诊、听诊患者的身体来得出临床上正确的诊断。告诫各位同道和患者:请患者珍惜自己的生命,远离网络问诊;同道们不要轻易的相信检查结果,需要结合自己的临床知识综合判断。


文献参考:

【1】Antonio La Marea,Sesh Kamal Sunkara.Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers:from theory to practice[J].Hum Repmd Update,2014,20(1):124-140.

【2】谭嘉琦;陈晓莉;李予;张清学;王文军;杨冬梓.抗苗勒管激素预测卵巢反应性的价值研究.实用妇产科杂志.2015.31(8):583-587.

【3】Nelson SM,Yates RW,Fleming R.Serum antiMulllerian hormone and FSH:prediction of live birth and extremes of response in stimulated cycles implications for individualization of therapy[J].Hum Repmd,2007,22(9):2414-2421.

【4】Arce Jc,La Marca A,Mimer Klein B,et a1.anti-Mullerian hormone in gonadotropin releasing-hormone antagonist cycles:prediction of ovarian response and cumulative treatment outcome in good-prognosis patients[J].Fertil Steril,2013,99(6):1644-1653.

【5】Polyzos NP,Toumaye H,Guzman L,et a1.Predictors of ovarian response in women treated with corifollitropin alfa for IVF/ICSI [J].Fertil Steril,2013,100(2):430-437.

【6】Lee TH,Liu CH,Huang CC,et a1.Serum anti-Mullerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles[J].Hum Reprod,2008,23(1):160-167.

【7】Yates AP,Rustamov O,Roberts SA,et a1.Anti-Milllerian hormone tailored stimulation protocols improve outcomes whilst reducing adverse effects and costs of IVF[J].Hum Reprod,2011,26(9):2353-2362.

【8】A1-Azemi M,Killiek SR,Dully S,et al.Multi-marker assessment of ovarian rescue predicts ocyte yield after ovulation induction[J].Hum Reprod,2011,26(2):414-422.

【9】刘曼琳;杨冬梓.抗苗勒管激素的检测及相关影响因素.实用妇产科杂志.2015.31(8):563-565.